質(zhì)譜技術(shù)的快速發(fā)展和應(yīng)用有目共睹。學(xué)物理出身、從事科學(xué)研究的質(zhì)譜學(xué)者會(huì)做出什么樣的選擇？數(shù)年前在北京質(zhì)譜年會(huì)上，第一次聽(tīng)聶宗秀的報(bào)告時(shí)就印象深刻，用離子阱質(zhì)譜測(cè)定數(shù)百兆分子量的大顆粒的工作讓人耳目一新。如果說(shuō)探索高質(zhì)量極限的工作還不夠引人注意，那么用MALDI測(cè)定那些以前不能測(cè)定的納米顆粒，最終對(duì)生物組織內(nèi)的納米顆粒進(jìn)行成像的工作，則得到大家的認(rèn)可，該工作不僅發(fā)表在Nature Nanotech.上，而且由雜志社撰文在同期的“新聞視角”中進(jìn)行了專欄評(píng)論，被Chem. Res. Toxicol.選為“研究亮點(diǎn)”，入選2016年Nature Nanotech.雜志10周年專刊。同時(shí)，該工作也是中國(guó)學(xué)者發(fā)表的比較有影響的質(zhì)譜成像工作之一。不久前，采訪了中科院化學(xué)所聶宗秀研究員，他詳解了自己在探索質(zhì)譜測(cè)定超大分子、小分子兩端極限的工作，以及前沿的MALDI質(zhì)譜成像工作，希望對(duì)所有關(guān)注質(zhì)譜及其應(yīng)用的讀者有啟發(fā)……

探索質(zhì)譜兩極限：生物分子大顆粒質(zhì)譜和MALDI高通量分析小分子

聶宗秀研究員首先簡(jiǎn)介了自己的主要研究工作：用于分析超大分子量顆粒的離子阱質(zhì)譜；MALDI質(zhì)譜及質(zhì)譜成像的研究。

2005-2007年，在臺(tái)灣中央研究院原子與分子科學(xué)研究所做博士后時(shí)，聶宗秀跟隨張煥正教授研究分析大分子量顆粒的離子阱質(zhì)譜。商用質(zhì)譜測(cè)量顆粒的粒徑范圍一般小于10 nm，無(wú)法分析超過(guò)10 nm粒徑或100萬(wàn)Dalton分子量的顆粒。而分析>10 nm、>100萬(wàn)Dalton的大分子顆粒在生命科學(xué)、環(huán)境科學(xué)和材料科學(xué)領(lǐng)域都有重要的應(yīng)用。在導(dǎo)師指導(dǎo)下，聶宗秀和導(dǎo)師設(shè)計(jì)了特殊的離子阱質(zhì)譜，通過(guò)對(duì)完整顆粒的電離測(cè)量，可以研究單個(gè)完整的細(xì)胞、細(xì)菌和病毒。

在臺(tái)灣還因?yàn)榱硪粋€(gè)課題接觸了MALDI，但發(fā)現(xiàn)當(dāng)時(shí)MALDI都是分析蛋白，沒(méi)辦法分析小分子。2007年聶宗秀到普渡大學(xué)Graham Cooks教授實(shí)驗(yàn)室從事博士后研究，主要工作是搭建一臺(tái)離子軟著陸質(zhì)譜儀及一些小型化質(zhì)譜。軟著陸質(zhì)譜儀可使粒子帶電后，軟軟地著陸在一個(gè)表面上，離子不會(huì)碎裂。2009年聶宗秀到中科院化學(xué)所后繼續(xù)開(kāi)展顆粒質(zhì)譜儀和MALDI的研究工作。

帶著以前的疑問(wèn)，聶宗秀開(kāi)始對(duì)MALDI深入研究。第一個(gè)興趣點(diǎn)是：MALDI顯然是高通量的方法，但目前主要用于分析檢測(cè)蛋白質(zhì)等大分子，因?yàn)樵贛ALDI分析小分子時(shí)常存在嚴(yán)重的基質(zhì)干擾，因此這種高通量的方法無(wú)法有效分析小分子，有人甚至說(shuō)“用高通量的MALDI分析小分子是高射炮打蚊子”。聶宗秀卻認(rèn)為，用MALDI高通量分析小分子大有可為。這是因?yàn)?，尋找癌癥的生物標(biāo)志物方法有三個(gè)層次，首先是尋找變異基因，其次是用蛋白質(zhì)組學(xué)方法。而第三個(gè)層次是：蛋白質(zhì)組學(xué)變化后，其小分子代謝物也進(jìn)一步發(fā)生變化，這就是代謝組學(xué)的研究層次。代謝物都是小分子，所以課題組想從小分子的角度研究癌癥的早期發(fā)展和代謝標(biāo)志物。用MALDI做代謝組學(xué)分析時(shí)面臨的一大難題就是沒(méi)有合適的小分子基質(zhì)。聶宗秀課題組2012年發(fā)表多篇文章，介紹其發(fā)現(xiàn)的適合于小分子分析的MALDI新基質(zhì)。迄今，課題組已發(fā)展了十余種小分子新基質(zhì)，這些成果為第二步研究——高通量質(zhì)譜成像奠定了工作基礎(chǔ)。

質(zhì)譜成像：無(wú)標(biāo)記多組分 知其然并知其所以然

首先，聶宗秀為我們普及了一些質(zhì)譜成像的背景知識(shí)。

1997年，范德堡大學(xué)（Vanderbilt University）的Richard Caprioli等首次報(bào)道質(zhì)譜成像的工作。成像的方法很多，應(yīng)用最廣泛的是得過(guò)Nobel獎(jiǎng)的熒光成像。熒光的優(yōu)點(diǎn)是靈敏度非常高，但需要標(biāo)記，通過(guò)跟蹤標(biāo)記分子來(lái)間接測(cè)量目標(biāo)物。如果標(biāo)記分子脫落，可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成錯(cuò)判或誤判。質(zhì)譜成像最大的優(yōu)點(diǎn)就是免標(biāo)記，另一大優(yōu)點(diǎn)是多組分同時(shí)測(cè)量，第三個(gè)優(yōu)點(diǎn)是“知其然并知其所以然”，這是其它任何技術(shù)都做不到的。每個(gè)分子都有一個(gè)特異性指標(biāo)即分子量，質(zhì)譜在獲得成像的同時(shí)，測(cè)定了成像區(qū)域各分子的分子量，并可通過(guò)碎片譜MS/MS獲得更多豐富的結(jié)構(gòu)信息。

打個(gè)比方來(lái)說(shuō)，照片反映了光的強(qiáng)弱，是光在二維空間的分布；而質(zhì)譜成像反映了物質(zhì)的強(qiáng)弱，是物質(zhì)在二維空間的分布。迄今化學(xué)家合成了2300多萬(wàn)種物質(zhì)，用質(zhì)譜成像可以區(qū)分各種不同物質(zhì)的分布，這是“知其然并知其所以然”，哪些區(qū)域成像強(qiáng)度高，是什么分子造成的，都能分析得清清楚楚。