幾經(jīng)周折，安序源和以色列芯片巨頭高塔半導(dǎo)體達(dá)成合作，由高塔半導(dǎo)體為其開發(fā)了一套工藝。“與半導(dǎo)體大廠合作的門檻在于產(chǎn)量，小量訂單大廠是不接的，因?yàn)楣に囬_發(fā)有很高的機(jī)會(huì)成本，而且只有通過大規(guī)模量產(chǎn)才能收回。我們?cè)诔跗诘挠唵瘟科鋵?shí)很小，但是高塔半導(dǎo)體看到高通量生物芯片代表了未來(lái)半導(dǎo)體應(yīng)用的一個(gè)重要方向，我們的芯片需求量在不久的將來(lái)會(huì)呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)，而且他們也希望能為精準(zhǔn)醫(yī)療做些貢獻(xiàn)，所以跟我們達(dá)成合作。有了這套工藝，我們也真正實(shí)現(xiàn)了高通量生物芯片的量產(chǎn)?！?田暉補(bǔ)充道，“高通量芯片搭載微流控部件才能實(shí)現(xiàn)整個(gè)測(cè)序流程。而且我們?cè)谝婚_始就是按照全流程自動(dòng)化進(jìn)行設(shè)計(jì)的，因此，微流控部件涉及的功能較多，過程復(fù)雜，我們花費(fèi)了很多時(shí)間來(lái)找到技術(shù)上能滿足要求，并且能量產(chǎn)的合作伙伴?！?

目前，安序源和牛津納米孔一樣，使用的都是集成電路生物芯片。但不同于牛津納米孔特殊工藝制作的千級(jí)通道芯片，安序源的芯片設(shè)計(jì)策略從一開始就適應(yīng)高通量產(chǎn)品要求，在單次加載 DNA 讀數(shù)通量上遙遙領(lǐng)先市場(chǎng)。而且安序源技術(shù)基于傳統(tǒng)成熟半導(dǎo)體工藝，而非特殊定制化，已實(shí)現(xiàn)大規(guī)模量產(chǎn)，有效控制了成本。田暉表示，傳統(tǒng)集成電路芯片工藝需經(jīng)過改造才能實(shí)現(xiàn)生物芯片的量產(chǎn)，因?yàn)樯镄酒枰邴}溶液環(huán)境工作。改造的步驟涉及微陣列結(jié)構(gòu)蝕刻，特殊金屬材料鍍層工藝，表面物化性質(zhì)優(yōu)化等。雖然改造過程比較復(fù)雜，但是改造成功后，成本非常低。

圖 | 安序源生物芯片（來(lái)源：公司官網(wǎng)）

據(jù)田暉透露，安序源依托生物芯片不僅開發(fā)了四代測(cè)序儀，也將應(yīng)用擴(kuò)展到多種病毒聯(lián)檢、慢病監(jiān)測(cè)管理、輔助制藥研發(fā)等領(lǐng)域，并且已經(jīng)開始商業(yè)化。目前已有正在試用的研發(fā)伙伴和達(dá)成合作的客戶。

不止于四代

“利用高通量集成電路生物芯片這一底層技術(shù)，結(jié)合微流控、創(chuàng)新的生物化學(xué)、合成化學(xué)技術(shù)，我們要做一系列跨學(xué)科創(chuàng)新產(chǎn)品。” 田暉說(shuō)道。測(cè)序儀是安序源主打的跨學(xué)科應(yīng)用產(chǎn)品，它涵蓋蛋白工程、生物芯片、電子電路、人工智能等多個(gè)交叉學(xué)科。

測(cè)序儀的不斷更迭也是市場(chǎng)升級(jí)的過程，從研發(fā)向臨床的一個(gè)方向。在這個(gè)過程中，需要同時(shí)實(shí)現(xiàn)低成本、快速、小型化、長(zhǎng)讀長(zhǎng)、無(wú)結(jié)構(gòu)性誤差。田暉表示，四代在小型化、速度和讀長(zhǎng)方面已經(jīng)很不錯(cuò)了，但是主要問題還是成本較高、準(zhǔn)確率不夠。

如何實(shí)現(xiàn)這五大指標(biāo)，田暉也給出了自己的答案。首先要降低成本，通過提高同時(shí)檢測(cè) DNA 的通道數(shù)，和使用比較通用的、大規(guī)模量產(chǎn)的 CMOS 工藝生產(chǎn)的芯片；其次精度方面，不應(yīng)局限于納米孔直接物理測(cè)序的方法，還可以借鑒以前做的很成功的生物化學(xué)流程。

“只有超越現(xiàn)有四代測(cè)序的水平，才可能完成大范圍取代二代，完成測(cè)序行業(yè)的升級(jí)換代。所以，目前市場(chǎng)上四代測(cè)序產(chǎn)品應(yīng)該是我們的起點(diǎn)，而不是終極目標(biāo)。只有做到超過當(dāng)前四代測(cè)序產(chǎn)品的通道數(shù)和精度，才能具有市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力”。

據(jù)悉，安序源的四代測(cè)序儀是在納米孔的基礎(chǔ)上，結(jié)合了生物材料，包括生物酶等，以此來(lái)提高測(cè)序儀的容錯(cuò)率。田暉解釋道，“單獨(dú)使用未經(jīng)修飾的納米孔直接測(cè)序經(jīng)常被認(rèn)為是一種物理測(cè)序方式，它容易受到布朗運(yùn)動(dòng)等過程的影響，導(dǎo)致測(cè)序的準(zhǔn)確度降低。我們?cè)诩{米孔的基礎(chǔ)上加上了比較成熟的、經(jīng)過驗(yàn)證的生化部件之后，在很大程度上突破了這類物理測(cè)序本身的局限?！?

2019 年，安序源的生物芯片已發(fā)展成熟，并發(fā)布了第一款測(cè)序儀。但在后期運(yùn)行調(diào)試過程中發(fā)現(xiàn)，儀器的機(jī)械和液路部分經(jīng)常出現(xiàn)問題。田暉解釋道，“生物芯片的功能實(shí)現(xiàn)需要儀器的支持，包括電學(xué)、機(jī)械、液路三個(gè)方面，缺一不可。” 所以在今年年初，安序源美國(guó)研發(fā)中心重新設(shè)計(jì)了最重要的芯片 / 儀器接口部分，10 月份開始，已在中國(guó)小批量生產(chǎn)，進(jìn)行儀器調(diào)試驗(yàn)證，與合作方一起開發(fā)新的應(yīng)用。

圖 | 安序源四代測(cè)序儀（來(lái)源：受訪人提供）

測(cè)序是精準(zhǔn)醫(yī)療的基礎(chǔ)，在微生物檢測(cè)、腫瘤、產(chǎn)前診斷等領(lǐng)域都有應(yīng)用。在田暉看來(lái)，四代的測(cè)序成本和精度超過二代之后，不僅可以搶占現(xiàn)有的測(cè)序市場(chǎng)，還可以打開一個(gè)更大規(guī)模、更廣泛的應(yīng)用空間。測(cè)序儀智能自動(dòng)小型化后，除了可以用于人類疾病早篩外，還可以檢測(cè)環(huán)境中的微生物和環(huán)境中食品的污染，甚至每家每戶都可以擁有一個(gè)家用型的測(cè)序儀，這將是一個(gè) to C 的市場(chǎng)。

目前，安序源在中美兩地布局有研發(fā)中心。田暉告訴生輝，在美國(guó)的研發(fā)達(dá)到一定規(guī)模，比較成熟后，會(huì)轉(zhuǎn)到中國(guó)做生產(chǎn)和應(yīng)用開發(fā)，“未來(lái)，美國(guó)主要是做前端的研發(fā)，同時(shí)會(huì)逐漸將美國(guó)的研發(fā)轉(zhuǎn)移回中國(guó)，未來(lái)一兩年的重點(diǎn)是在中國(guó)把產(chǎn)品化做出來(lái)，也會(huì)大幅度提高在中國(guó)的研發(fā)能力?！?